DNA onarımı için “hücre mekanizması”

2015 Nobel Kimya Ödülü moleküler seviyede hücrelerin DNA üzerindeki hasarları nasıl onardığı ve genetik bilgiyi nasıl koruduğunu haritalama çalışmaları dolayısıyla Tomas Lindahl, Paul Modrich ve Aziz Sancar’a verildi. Bilimcilerin çalışmaları, canlı bir hücrenin nasıl işlediği ile ilgili temel bilgi birikimine büyük katkılar sunarken aynı zamanda yeni kanser tedavilerinin geliştirilmesinde de kullanılacaktır.

Yaşadığımız her gün, DNA’mız çevremizdeki ultraviyole (morötesi) radyasyon, serbest radikaller ve diğer kanserojen maddeler tarafından zarar görmektedir. Fakat bunlara benzer dış etmenlerin olmadığı durumlarda dahi DNA’mız tabiatı gereği değişken bir yapıya sahip olduğundan genom üzerinde ve günlük olarak değişiklikler meydana gelmektedir. Dahası, insan vücudunda her gün birkaç milyon kez gerçekleşen hücre bölünmesi sırasında bile bozulmalar olabilmektedir.

DNA’mızın tamamen bir kimyasal kaos ortamına dönüşmesine engel olan şey ise, sürekli olarak DNA’yı gözetleyerek hasarları tespit edip, onaran moleküler sistemlerdir. İşte bu sebepten dolayı, 2015 Nobel Kimya Ödülü, bu onarım sistemlerinden pek çoğunun fonksiyonlarını moleküler seviyede detaylı bir şekilde haritalamayı başaran üç bilim insanına verildi.

70’lerin başında bilim insanları DNA’nın son derece sabit bir molekül olduğunu düşünüyorlardı. Ancak Tomas Lindahl, DNA’nın Dünya üzerinde yaşamın oluşmasına ve evrimleşmesine izin vermeyecek kadar yüksek bir oranla bozulan bir yapıya sahip olduğunu ortaya koydu. Bu bakış açısı ile kendisi DNA’mızda sürekli gerçekleşen bozulmaya karşı çalışan ‘baz eksizyon onarımı’nın moleküler sistemini keşfetti.

Aziz Sancar, hücrelerimizin DNA üzerinde morötesi ışınların oluşturduğu hasarları takip ederek onarmasına yarayan ‘nükleotit eksizyon onarımı’ mekanizmasını haritaladı. Doğuştan bu onarım sistemi hasarlı olan insanların güneş ışığına maruz kaldıklarında, deri kanserine yakalanabileceğini ortaya koydu. Hücreler bu mekanizmayı mutasyona sebep olan maddelerin etkilerinden kaynaklı hasarları gidermek için de kullanmaktadır.

Paul Modrich ise hücrenin bölünmesi sırasında DNA kendini eşlerken meydana gelen hasarlarda kendisini nasıl onardığını ortaya koydu. ‘Mismatch Repair’ (yanlış eşleşme onarımı) olarak adlandırılan mekanizma hücre bölünmesi sırasında meydana gelen DNA hasarlarının hata oranını binde bir oranında azaltmakta. Yanlış eşleşme onarımında konjenital bozuklukların, örneğin kolon kanserinin kalıtsal varyantına neden olduğu bilinmektedir.

2015 Nobel Kimya Ödüllü bilim adamları hücrelerin nasıl işlevlerinin olduğu ve bunun örneğin yeni kanser tedavilerinin geliştirilmesinde nasıl kullanılabileceği hakkında temel bakış açıları kazandırdılar.

Aziz Sancar, Amerika ve Türkiye Cumhuriyeti Çifte Vatandaşı. Doğum 1946 – Savur, Türkiye. 1977’de doktorasını University of Texas’tan aldı. (Dallas, TX, USA.) , University of North Carolina School of Medicine’de BiyoKimya ve BiyoFizik Profesörü USA.

http://www.med.unc.edu/biochem/people/faculty/primary/asancar

Hekim Olarak Yaşam Tercihi: Biyokimya

Aziz Sancarın moleküllere olan merakı İstanbul’da Tıp eğitimi alırken oluştu. Mezuniyetinden sonra birkaç yıl Türkiye’nin çeşitli taşra kentlerinde tıp doktoru olarak görev yaptıktan sonra 1973 yılında biyokimya alanında çalışmalar yapmaya karar verdi. İlgisi özellikle tek bir fenomen ile zirveye ulaştı: UV ışınlarına maruz kalmış mikroorganizmalar öldü sanılıp, mavi ışık veren floresan lambaların aydınlattığı laboratuvar tezgahına terk edildiklerinde tekrar canlanıyorlardı… Sancar bu sihirli olayın nasıl gerçekleştiğini merak etmeye başladı; kimyasal açıdan bu nasıl gerçekleşiyordu?

Amerikalı bilim adamı Claud Rupert University of Texas in Dallas, ABD’de bu fenomen üzerinde araştırmalar yapıyordu ve Aziz Sancar’da onun laboratuvarına katıldı. 1976 yılında moleküler biyoloji alanında oldukça kısıtlı olan cihazları kullanarak morötesi ışınların zarar verdiği DNA’yı onaran fotoliyaz enzimini klonlamayı başardı. Ayrıca, bakterilerin enzimi fazlasıyla üretmesini sağlayan yöntemi geliştirdiler. Doktora tezi olarak sunulan çalışma çok fazla ilgi uyandırmadı ve doktora sonrası araştırmacı olmak üzere yaptığı başvurular üç yerden reddedildi. Yaptığı çalışma rafa kaldırılmıştı. Sancar, DNA üzerindeki çalışmalarına devam etmek için bu alanda ileri gelen bir okul olan Yale Üniversitesi Tıp Fakültesinde laboratuvar teknisyeni pozisyonunda çalışmaya başladı. Kendisine Nobel Ödülü kazandıran çalışmalarına da burada başladı.

Aziz Sancar – hücrelerdeki UV hasarını araştırıyor

Bakterilerde Ultraviyole (UV) ışığın neden olduğu hasarı onaran 2 sistem olduğu açıktı; ışığa bağımlı fotoliyaz enziminin yanında karanlıkta işlevsel olan bir ikinci sistem de vardı. Aziz Sancar ve yeni meslektaşları Yale Üniversitesi’nde 1960’ların ortalarına kadar karanlık sistem ile ilgili araştırmalar yaptılar ve bu araştırmalarında üç UV ışığına duyarlı ve her biri farklı genetik mutasyona sahip olan bakteri nesli kullandılar: uvrA, uvrB ve uvrC.

Daha önceki çalışmalarında da olduğu gibi, Sancar karanlık sistemin moleküler mekanizmasını araştırmaya başladı. Karanlık sistemdeki moleküler mekanizmayı araştırarak uvrA, uvrB ve uvrC genleri tarafından kodlanan karakteristik enzimleri belirleyerek izole etti ve sonuçta in vitro deneyler ile de destekleyerek bu enzimlerin UV hasarını ortaya koyduğunu, DNA zincirinde 2 insizyon meydana getirdiğini ve bu alınan kısımların hasarlı olduğunu belirledi, böylece hasarlı olan da dâhil 12-13 nukleotidlik kısım DNA’dan uzaklaştırılmış oldu.

İnsan ve Bakterilerde UV Hasarı Tamirinde Benzer Mekanizmalar
Aziz Sancar’ın sürecin moleküler ayrıntıları hakkında bilgi üretme yeteneği tüm araştırma alanını değiştirdi. Bulgularını 1983’de yayımladı. Bu başarısından sonra Chapel Hill’deki Kuzey Carolina Üniversitesi’nde Biyokimya alanında doçentlik teklifi aldı. Orada da aynı hassasiyetle çalıştı ve nükleotid eksizyon onarım mekanizmasının sonraki aşamalarını ortaya çıkardı. Tomas Lindahl gibi diğer araştırmacılara paralel olarak Sancar, insanlarda nükleotid eksizyon onarımını inceledi. UV hasarını insan DNA’sından çıkaran moleküler mekanizma bakterilerdekinden daha kompleks olmasına rağmen, kimyasal olarak bakıldığında nükleotid eksizyon onarımı tüm organizmalarda benzer şekilde işlemektedir.

Peki Sancar’in ilk başlardaki fotolizaz konusuna duyduğu ilgisi ne olmuştu? Sancar en sonunda bu enzime geri dönerek bakterinin canlı kalmasını sağlayan mekanizmayı ortaya çıkardı. Ayrıca fotolizazın insanlardaki karşılığının sirkadiyan saatinin ayarlamasına yaradığını gösterdi.